最早有纪录的天花发作是在古埃及，在公元前1156年去世的埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上就有被疑为是天花皮疹的迹象。在15世纪末时，欧洲人踏上美洲大陆，并把天花患者用过的毯子送给了印第安人。随后，瘟疫肆虐，这里居住着2000-3000万原住民，约100年后，原住民人口剩下不到100万人。